La vita di Pisanello è tuttora avvolta da un alone di mistero. La sua data di nascita risulta ignota, viene generalmente collocata tra 1380 e il 1395, mentre la sua morte si presume sia avvenuta tra 1450 ed il 1455, (probabilmente il 14 giugno o l'8 ottobre del 1455). Quanto al luogo di nascita, si ritiene generalmente che questo fosse stato Pisa, da cui il soprannome attribuitogli.
Non si ha comunque la certezza neanche del luogo poiché l'appellativo di "Pisanello" poteva essergli stato attribuito anche per via del padre, Ser Puccio di Giovanni da Cerreto, che era effettivamente pisano; secondo alcuni critici infatti il fatto che il pittore avesse lavorato prevalentemente, specie in età giovanile, nella zona del veneto e che la madre Isabetta fosse veronese, porterebbe ad ipotizzare che Pisanello fosse nato nei pressi Verona, precisamente a San Vigilio sul Lago.
Gli anni giovanili di Pisanello furono fortemente influenzati dalla pittura di tradizione fiorentina portata in Veneto da Giotto prima e dai suoi allievi Stefano da Verona e Altichiero poi.
Tra il 1415 ed il 1420 lavorò a Venezia, in qualità di assistente di Gentile da Fabriano insieme al quale affrescò la Sala del Gran Consiglio nel Palazzo Ducale. L'opera che testimoniava l'incontro tra i due artisti venne prima ritoccata e modificata nel 1488 da Alvise Vivarini ed infine distrutta da un incendio nel 1577. .
Nel 1422 Pisanello si trasferì a Mantova al servizio del giovane Ludovico Gonzaga, dove cominciò ad acquisire grande fama all'interno delle varie corti lombarde che iniziarono a contendersi i suoi servigi. La "Madonna della quaglia" è del 1420.Nel 1424 eseguì gli affreschi nel Castello di Pavia. Nel 1426 circa, torna a Verona dove realizza la decorazione pittorica (gli Arcangeli Michele e Raffaele e l'Annunciazione) del monumento a Niccolò Brenzoni, splendido esempio di scultura gotica italiana eseguito da Nanni di Bartolo nella Chiesa di San Fermo Maggiore. Secondo il Vasari, Pisanello venne introdotto nelle corti del centro Italia da Papa Martino V e da Andrea del Castagno che secondo il critico aretino fu uno dei suoi maestri.
Recenti studi hanno smentito molte delle vicende narrate dal Vasari nelle Vite riguardo Pisanello, oggi si pensa infatti che fu invece il suo maestro, Gentile da Fabriano, a stabilire per lui i primi contatti con la città papale.
A Roma, Pisanello si trasferì tra il 1431 ed il 1432, per continuare a San Giovanni in Laterano gli affreschi lasciati incompiuti nel 1428 dopo la morte di Gentile da Fabriano.
Dell'opera dell'artista compiuto per la Basilica romana, non se ne ha più alcuna traccia poiché le pitture vennero distrutte durante la ristrutturazione della chiesa compiuta nel 1650 dal Borromini.
Dopo esser stato apprezzato e lodato da papa Eugenio IV, nell'estate del 1432 Pisanello lasciò Roma per giungere a Ferrara alla corte di Lionello d'Este che gli commissionò una Vergine e un'effigie di Giulio Cesare entrambe eseguite su tavola.
Dopo un breve periodo in cui l'artista tornò a Verona nel 1434, dove compì la sua opera più famosa e meglio conservata, la decorazione della Cappella Pellegrini a Sant'Anastasia, molti critici presumono che l'opera sia stata realizzata in un periodo precedente: intorno agli anni 20 del Quattrocento.
Pisanello lavorò ancora a Ferrara nel 1438 dove fu testimone del Concilio tra Giovanni VIII Paleologo e papa Eugenio IV. La presenza in città della corte bizantina caratterizzata dagli inusuali costumi ricchi di decorazioni inedite agli occhi del pittore, stimolò fortemente la fantasia dell'artista che nelle opere successive entrò nella piena maturità, consolidando la sua pittura violentemente influenzata dallo stile orientale.
Risale a questi anni anche l'inizio della serie di medaglie eseguite da Pisanello, la prima è riferibile a quella raffigurante proprio l'Imperatore di Costantinopoli Giovanni.
Il forte legame tra Pisanello e la corte del Marchese di Mantova Gian Francesco Gonzaga, procurerà diversi guai all'artista che si trovò a dover stare dalla parte del suo protettore nella disputa tra la Repubblica di Venezia e i Visconti ai quali i Gonzaga avevano dato il loro pieno appoggio. Nel 1439 le milizie del Marchese alleate a quelle viscontee attaccarono sotto la guida di Niccolò Piccinino una delle roccaforti della Serenissima, proprio la città di Verona tanto cara a Pisanello che si trovò a militare, per compiacere il proprio protettore, nelle file nemiche.
Dopo esser stata saccheggiata e tenuta sotto assedio la città venne riconquistata da Venezia e Pisanello che si trovò accusato dai Rettori di Verona che lo segnalarono al Consiglio dei Dieci. Dopo esser stato allontanato dai territori veneti, nel 1442 il pittore venne definitivamente condannato e i suoi beni cofiscati, nello stesso anno subì il dramma della perdita della madre.
Negli ultimi anni della sua carriera, Pisanello lavorò ancora per la corte di Lionello d'Este a Ferrara per il quale realizzò un famoso rittratto in concorrenza con Gentile Bellini, continuò a mantenere anche i contatti con Mantova, nonostante ci fossero tra le due città dei forti contrasti. Sembra che questo fosse il periodo peggiore per l'artista che si trovò, a causa anche della condanna che lo costringeva a rimanere lontano dalle sue terre natali, in un periodo di forte ristrettezza economica.
In quest'epoca si dedico in particolar modo alla realizzazione delle sue famose opere di oreficeria, si spostò dalla corte ferrarese a Rimini dove realizzò le medaglie di Sigismondo Malatesta e Novello Malatesta.
Nel 1448 non riuscì a tornare a Verona per presenziare al matrimonio della figlia, alla quale l'artista inviò la dote da Ferrara. Questa è l'ultima notizia documentata e certa riguardo Pisanello, per quelle successive si hanno solamente poche indicazioni che descrivono l'arrivo del pittore alla corte di Napoli nel 1449 presso Alfonso d'Aragona dove vennero realizzate le maedaglie del re e di Igino d'Avalos. Nella città partenopea realizzò le sue ultime opere e ivi probabilmente si spense tra il 1450 ed il 1455.
